国内外最新临床进展，靶向CEA抗原的CAR-T在晚期胰腺癌、肺癌和肠癌中显示出治疗有效性丨医麦精品汇

今天是2018年3月10日

农历正月二十三

医麦客：癌胚抗原是一种广谱肿瘤标志物

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2018年3月10日/医麦客 eMedClub/--癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是1965年由Gold和Freedman首先从结肠癌和胚胎组织中提取的一种肿瘤相关抗原，是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于内胚层细胞分化而来的癌症细胞表面。

以往，医学生通常将CEA作为早期诊断结肠癌和直肠癌的特异性标志物，经大量的临床实践，发现不仅胃肠道的恶性肿瘤CEA值可以升高，在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤的血清中也有升高。因此，癌胚抗原是一种广谱肿瘤标志物。

肝动脉灌注

anti-CEA CAR-T细胞治疗肝转移瘤

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TNK Therapeutics(以下简称TNK)和Surefire Medical是Sorrento Therapeutics (NASDAQ:SRNE)致力于开发细胞疗法的子公司，近日宣布了一项名为HITM-SURE(NCT02850536)的1b期单臂试验结果，旨在测试通过压力定向微阀注入(MVI)技术进行肝动脉灌注(HAI)自体anti-CEA CAR-T细胞(Surefire Medical公司的Surefire输注系统-SIS)，治疗严重经治的难治性CEA阳性肝转移瘤(LM)患者。

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Surefire输注系统-SIS(视频来源 Surefire Medical)

这项1b期临床试验遵循HITM(NCT01373047)和HITM-SIR(NCT02416466)1期研究，证明了单独使用肝动脉灌注(HAI)或选择性内放射治疗(SIR)的anti-CEA CAR-T的安全性和生物学活性。

信息来源 clinicaltrials.gov

HITM-SURE的数据由首席研究员，罗杰·威廉斯医疗中心(RogerWilliams Medical Center)的外科副教授Steven Katz博士提供(该项临床研究同时也在科罗拉多大学开放)。

Steven Katz博士(图片来源 RogerWilliams Medical Center)

截止到目前，总共有三名患者完成了正在进行的HITM-SURE治疗方案，其中包括两名IV期胰腺癌和一名结肠直肠癌(LM)患者，且所有患者均出现不能切除的化疗难治性CEA +肝转移。患者接受三次肝动脉灌注(HAI)anti-CEA CAR-T细胞(单剂量为1e10个细胞)以及低剂量IL-2输注(50,000IU / kg / day，Proleukin，Prometheus))。其中肝动脉灌注(HAI)CAR-T细胞采用的是Surefire MVI技术。

该研究的主要目标是利用压力定向MVI装置确定CAR-T HAI的安全性。次要目标包括通过mRECIST评估反应，免疫相关反应标准(irRC)以及肿瘤标志物动力学。在所有患者中观察到治疗后血清CEA的降低(平均变化19ng / mL，范围3.1-39ng / mL)。两名患者经历疾病进展，胰腺癌患者7个月时存活，结肠直肠癌患者4.8个月时存活。IV期胰腺腺癌患者在经历三次CAR-T HAI后，11个月后，PET扫描中没有发现肝转移的证据。

而在一项名为MPACT的III期临床研究中，使用吉西他滨加白蛋白结合紫杉醇治疗IV期胰腺腺癌患者的中位总生存期为8.7个月。因此，研究人员感兴趣的是，即将进行的2期肝转移研究(HITM)的结果是否会证实从少数患者中获得的令人鼓舞的结果。

目前HITM-SURE试验的初步结果遵循另外两项试验的结果。在先前的一项试验中，一名患者在接受3次肝动脉灌注(HAI)anti-CEA CAR-T细胞后51个月时仍存活，另一名患者在治疗25个月后仍存活。

Katz博士指出：“在1期和1b期研究中的15例患者中，我们的CAR-T肝动脉灌注方案能够将CAR-T高度选择性的递送至肝肿瘤，避免了严重的细胞因子释放综合征和神经毒性。在严重经治的患者中，我们观察到了令人鼓舞的临床结果。未来的试验将测试我们的新型胰腺和腹膜肿瘤递送策略，以及用于逆转器官特异性免疫抑制途径的新颖组合方法。我们开发了专门针对CAR-T治疗实体瘤有效性的障碍而制定的研发管线和递送方案，包括使用Surefire公司的压力定向微阀输液技术来帮助克服这些肿瘤的高间质压力。CAR-T细胞和这种新型递送方式的组合是增强CAR-T细胞治疗实体瘤疗效的有力工具。CAR-T细胞的区域性递送有望成为晚期实体瘤患者多方面治疗的重要组成部分。”

Jerome Zeldis博士(图片来源 bidpal.net)

对此，Sorrento首席医疗官和TNK Therapeutics的总裁，Jerome Zeldis博士表示说：“令人欣慰的是，局部注射CAR-T细胞在治疗肝脏的实体瘤转移方面具有非常好的耐受性和活性，基于这些令人兴奋的数据，我们现在正在研究提高抗肿瘤活性的策略，同时减少了典型的CAR-T疗法的并发症。此外，我们计划使用我们的CAR-T项目执行联合治疗的研究，包括anti-CEA CAR-T 联合Sorrento 公司的检查点抗体以及临床阶段的溶瘤病毒Seprehvir®。其中anti-CEA CAR-T 联合Seprehvir的研究将于2018年下半年开始。

世界首例CEA-CAR-T

细胞治疗肺癌在中国成功开展

2016年8月24日、9月27日，中南大学湘雅二医院肿瘤中心胡春宏教授、马进安副教授带领的学术团队，在生物治疗中心Jack Zeng博士支持下，及美国德州医学中心Max Zhang博士与休斯顿大学ShaunZhang教授的技术指导下，先后采用第三代(scfv-CD28-4-1BB/CD3ζ)anti-CEA CAR-T细胞成功治疗两例晚期实体瘤患者，宣告着世界首例anti-CEA CAR-T细胞治疗肺癌在中国成功开展。

第一例

男性，对奥沙利铂、伊力替康、氟尿嘧啶类药物常规化疗及Avastin靶向治疗耐药的乙状结肠癌并肝转移，治疗后血清CEA水平下降达32%。

第二例

女性肺癌患者，接受过手术、化疗、放疗、吉非替尼靶向治疗、PD-1单抗免疫治疗等综合治疗后疾病进展，采用CEA CAR-T细胞治疗后，血清CEA水平下降达42%以上。毒副作用可控，远期疗效还在进一步随访观察中。

CAR-T在CEA阳性难治复发性

结直肠癌实体肿瘤中的成功应用

信息来源 clinicaltrials.gov

2017年3月，《Cell》杂志子刊，《Molecular Therapy》，发表了一篇题为《PhaseI Escalating-Dose Trial of CAR-T Therapy Targeting CEA+ Metastatic Colorectal Cancers》研究论文，报道了CAR-T技术在CEA阳性难治复发性结直肠癌实体肿瘤中的成功应用。

钱程教授(图片来源 chinaxq.com)

西南医院生物治疗中心钱程教授及其团队通过采用患者自体T细胞，通过针对CEA的CAR基因修饰成为CEA-CAR-T细胞，而后回输给患者，进行单臂单一中心的临床治疗试验。研究的主要目的是在复发难治的直结肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等CEA阳性的肿瘤患者中观察CEA-CAR-T细胞治疗的可耐受的最高剂量及其安全性，同时观察CEA-CAR-T细胞在患者体内的生存及其临床疗效。

CAR-T治疗晚期结直肠癌的有效性(图片来源 Molecular Therapy)

临床试验结果(图片来源 Molecular Therapy)

本次临床试验中，钱程教授及其团队使用靶向CEA的CAR-T细胞治疗10例难治复发性结直肠癌病人。入组病人绝大部分前期治疗评价为病情进展(PD)，在接受治疗后7/10例病人疗效评价为疾病稳定(SD)。其中有两例病人病情稳定保持时间超过30周，另有两例病人在影像学分别出现了病灶减小和肿瘤代谢度降低。安全性方面，主要为免疫清除(FC方案)引起的3-4级淋巴细胞减少症、血小板减少、消化不良、脱发和胃炎，免疫清除后无病人出现感染症状。部分病人仅出现1-2级CAR-T细胞相关的发热反应，表明安全性是可控的。

结语

CEA(癌胚抗原)是空腔器官如胃肠道、呼吸道、泌尿道、乳腺、卵巢等的肿瘤标志物。目前，以CEA为靶点的CAR-T细胞疗法大多处于临床I-II期阶段，病例数并不多，而且在不同的临床研究机构以及病人个体间，治疗的输注细胞数量以及输注方式也有所不同，因此，治疗标准有待进一步探索。

此外，值得注意的是，中国癌症死亡率最高的前五位是肺/支气管癌、胃癌、肝癌、食道癌及结直肠癌。而以上肿瘤大部分都会表达癌胚抗原CEA，因此针对anti-CEA CAR-T的临床研究也非常契合国情。

参考出处：

http://investors.sorrentotherapeutics.com/news-releases/news-release-details/sorrento-therapeutics-autologous-anti-cea-car-t-cell-therapy

https://surefiremedical.com/
http://www.rwmc.org/physicians/bio/steven-katz

DOI: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.03.010

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